畜禽用藥物靶動物安全性試驗指導原則

一、概述

（一）目的

靶動物安全性試驗的目的是了解畜禽對受試藥物推薦劑量、多倍劑量和延長用藥時間使用時的臨床反應、組織病理學和生理生化指標變化的特征；從而為明確受試藥物的不良反應和臨床應用時的注意事項提供依據。

（二）適用范圍

本指導原則適用于申報用國內外已上市的原料藥研發的畜禽用藥物新制劑或增加靶動物的已上市制劑等。對局部應用的藥物通常不要求進行靶動物安全性試驗，但供全身皮膚用藥、可能引起全身吸收作用的藥物以及通過局部用藥發揮全身作用的藥物則應進行靶動物安全性試驗。對于含全新創制的原料藥制成的制劑進行的靶動物安全性試驗應參照VICH的《獸藥靶動物安全性指導原則》（VICH GL43 Guideline on target animal safety for veterinary pharmaceutical products）進行。

該指導原則旨在為獲得與靶動物安全性評價有關的必要信息而提供一般性指導（說明）。特提出進行合理解釋。

二、基本原則

1．靶動物安全性試驗應根據養殖業生產實際開展，以保證評價結果的科學性、客觀性。

2．靶動物安全性試驗原則上應對受試藥物所適用的每種靶動物分別進行。

3．靶動物安全性試驗應在符合獸藥GCP條件下進行。

4．靶動物安全性試驗的設計應充分考慮實驗動物毒理學研究的結果。

三、試驗設計

（一）試驗動物

1．品種

靶動物安全性試驗一般選擇受試藥物擬用的健康且具有代表性的動物種屬和類別。

2．試驗階段

應根據藥物的推薦使用階段慎重選擇動物的年齡。如果該制劑預期用于幼齡未成熟動物，則靶動物安全性試驗中的動物通常選用擬申請產品適用的最低年齡；否則，應使用成熟健康動物。畜禽靶動物安全性試驗階段可參考下表。

畜禽靶動物安全性試驗階段選擇參考表

3．來源

應從有試驗動物資質證明的飼養單位購買，如果沒有資質證明的動物，應來源清楚，并經檢疫合格后才能用于試驗。

4．飼養環境

動物應在試驗環境下進行適應性飼養后再開展試驗。飼養環境不應對試驗結果造成影響。處理組和對照組的動物應進行相同飼養管理，試驗動物在試驗前通常應有1周或更長的時間適應新環境。并且在試驗基線期之前完成預防性治療（如免疫和驅蟲等）。試驗期間不能同時使用其他獸藥。

（二）受試藥物

受試藥物應與擬上市的制劑完全一致，有完整的產品質量標準，有符合乎規定格式的說明書。受試藥物應來源于同一批號，由申報單位自行研制并在符合GMP條件下的車間生產，并提供中國獸醫藥品監察所或其他獸藥檢驗機構出具的產品檢驗合格報告。

（三）動物分組與劑量設計

1．劑量與分組

一般設置4個試驗組：空白對照組、推薦劑量組、中間劑量組（高于推薦劑量）和估計的藥物中毒劑量組。一般選擇最大推薦劑量的倍數，分別為1、3、5倍劑量組，另設空白對照組。毒性強的藥物可以根據具體情況設計1、2、3倍最大推薦劑量試驗組。對安全范圍較窄的藥物，還可按1、1.5和2倍的最大推薦劑量進行試驗。

2．動物數

靶動物安全性試驗通常包括相對少量的試驗單元，每個試驗組大動物（如牛）、繁殖母豬等不少于4頭，中動物（育肥豬、羊等）不少于6頭，小動物（雞、鴨、鵝、家兔等）不少于8只。除非產品預期僅用于一種性別，原則上每個劑量組應包含雄性和雌性動物各半。

（四）給藥方案

1．給藥途徑與方法

按標簽說明書中推薦的給藥途徑和方法給藥。

2．給藥周期

按照受試藥物擬在臨床推薦的給藥周期制訂給藥方案，對于只給藥一天的制劑，應至少連續給藥3天；對短期用藥（2天及以上）的制劑，試驗持續用藥至推薦用藥時間的2倍，但一般不超過15天；對于推薦長期應用（15天或更長）的藥物，必須持續至推薦的最長時間。

（五）試驗周期

每個靶動物安全性試驗都要進行一個完整的試驗周期，試驗周期包括實驗環境適應期、給藥周期和停藥后觀察期。一般情況下環境適應期為一周，給藥周期按給藥方案進行，停藥后觀察期一般不能少于7天；用于繁殖動物藥物的靶動物安全性試驗周期應為一個繁殖周期。

（六）觀察指標

1．臨床觀察

試驗周期內應每天觀察試驗動物采食和飲水情況、臨床表現（如體溫、呼吸、行為、精神狀況等）、生長性能以及相關動物產品的產量等；應詳細觀察和記錄不良反應；擬長期使用的藥物還應記錄給藥前和給藥結束時動物體重和飼料消耗量。

對試驗中出現死亡的動物應進行尸檢，如果可能，最好進行組織學分析，并盡可能明確病因。

2．血液學檢查

給藥前和給藥結束時，每個動物分別采集血樣進行血液常規、血液生理生化指標及其他與受試物相關的生理參數的檢測。必要時在用藥中期增加血液學檢查。

3．病理學檢查

（1）尸體解剖學檢查

在試驗期間出現與藥物有關的臨床癥狀或生理生化指標明顯異常的動物均應屠宰并進行尸體解剖學檢查；如果未見異常的試驗，只對最高劑量組和空白對照組全部動物進行剖檢（用于繁殖母畜的藥物除外），分別在給藥結束時和試驗結束時各屠宰50%的動物，詳細檢查心、肝、脾、肺、腎、胸腺、胰腺、胃、十二指腸、回腸、直腸、淋巴結、腦、骨髓等器官有無異常。

（2）組織病理學檢查

尸體解剖學檢查時出現異常的器官均應進行系統的組織病理學檢查；如果各器官未見異常時，取高劑量組和空白對照組的心、肝、脾、肺、腎等器官進行組織病理學檢查。

4．其他特異性觀測指標

根據受試藥物的作用特點和用途，增加相應的特異性觀測指標和敏感性功能指標（如：對在繁殖母畜上使用的藥物，應考察受孕情況、產活仔數和哺乳成活數等；對在泌乳母畜上使用的藥物，則應考察斷奶仔畜的體重和斷奶成活率等；對具有免疫調節作用的藥物，則應增加免疫學觀察指標等）。

（七）數據記錄與結果分析

1．在試驗實施過程中，試驗方案所涉及的內容均應逐一記錄。數據記錄應真實、準確、完整、規范、清晰，并妥善保管。數據的有效位數以所用儀器的精度為準，采用國家法定計量單位和國家推薦使用的單位。

2．統計分析

選擇合適的統計分析程序，對數據進行分析。比較試驗組與對照組間各項指標（如血液學和血液生理生化等）的顯著性差異，分析藥物不良反應產生的原因，并提出注意事項。

四、試驗報告

為公正、科學地評價藥物對靶動物的安全性，對試驗報告做如下要求：

（一）試驗報告應提供試驗獲取的所有數據，包括所有試驗動物。未納入統計分析的數據或由于數據缺乏、數據丟失而無法評價的情況也應報告，并說明在各組別中的分布情況。

（二）每個靶動物安全性試驗必須單獨形成最終報告，報告應符合GLP和GCP的質量管理要求。